4 抗微生物药在商品化家禽养殖中的实际应用

由于商品化饲养的家禽为食品动物，治疗大部分常见细菌性疾病时，选择抗微生物药物都会受到限制。通常根据临床病原菌分离培养和药敏试验的结果作出治疗选择，有时候可以在掌握本场的用药历史以及疾病的流行性前提下，作出经验性用药和处理，同时及时进行病原菌的分离和敏感性测试，根据结果调整用药方案。

大部分治疗选择经口给药。经口给药时，药物应保持稳定，且易均匀分散于饲料或饮水中。当使用抗微生物药饲料预混剂时，应该考虑预混料的生产、运输以及饲喂系统的传输等程序所需的时间，这个时间内药物是否会因为饲料的储存条件而导致稳定性问题，例如饲料中水分、暴露在空气中以及较高的温度都会导致饲料中药物的降解。

饮水给药治疗更为快速。首先，必须考虑所治疗禽舍内一定时间（通常计算24小时）内的水消耗量，然后根据禽舍中群体总体重和药物的剂量方案计算总给药量。应该每天配制含药饮用水。饮水给药通常使用一个大水箱或比例调节加药器。在一个容积500-2000升的水箱中，加入一箱水所对应的总药量。比例调节加药器是一种用于从高浓度的抗微生物药储备液（通常称为浓配罐）按一定的比例泵入饮水管线并均匀分散或溶解在饮水中配制合适浓度的含药饮水的装置，这种比例通常是(25~100):1。

必须关注水箱中药物溶解的均匀性和稳定性。有时由于药物的溶解度有限，一旦缓慢析出，会导致水箱底部的药物高于水箱上部水中药物的浓度；还有时，药物在水中稳定性较差，随着饮水消耗时间，后段饮水中药物的活性浓度越来越低。尤其是要关注浓配罐加药期间饮水中药物活性浓度的变化。

很明显，给予家禽抗微生物药物时，往往仅关注饮水中活性药物的浓度，而忽视上文中所提到的生理学、病原学和饲养条件等因素，可能导致给药剂量非常不准确。最准确的方法是根据禽舍中所有家禽的总体重计算给药剂量，还需考虑每个给药间隔中家禽对饮水和饲料的消耗量。以饮水消耗量为基础计算给药剂量，环境温度升高时，可能会导致药物过量而中毒，而环境温度降低时，药物摄入量可能低于细菌的MIC。另外，雏鸡单位体重的水消耗量大于成年鸡。以相同的药物浓度给药，可导致雏鸡药物过量，而成年鸡剂量不够。另外，产蛋鸡单位体重的水消耗量大于非产蛋鸡和公鸡。

家禽饮水消耗量有限的情况下，应用特定的抗微生物药物的冲击剂量，进行短期强化治疗。冲击疗法只能用于安全范围较广的抗微生物药物。且需要在24小时内，将所有治疗用药都混合在家禽将要消耗的饮水中，例如6小时。

5  禽用β-内酰胺类抗微生物药的药理学特征（青霉素类和头孢菌素类）

β-内酰胺类抗微生物药包括青霉素类如青霉素G、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林等，头孢菌素类如头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉啶、头孢噻呋、头孢喹肟等。近年来发展了非典型β-内酰胺类，如碳青霉烯类（亚胺培南，Imipenem）、单环β-内酰胺类（氨曲南，Aztreonam），还有β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸，舒巴坦）及氧头孢烯类（拉氧头孢，Latamoxef）等。由于这类药物在人类医疗的重要作用，批准在禽上使用的药物很少，我国批准使用的此类药物及剂型有：青霉素G，粉针/肌内注射；阿莫西林，片剂/内服，可溶性粉/混饮；阿莫西林/克拉维酸钾，可溶性粉/混饮；阿莫西林/硫酸黏菌素，可溶性粉/混饮；氨苄西林，可溶性粉/混饮；氨苄西林/海他西林，片剂/内服，可溶性粉/混饮；头孢噻呋，粉针/皮下注射。

5.1  青霉素类

青霉素尽管已经使用多年，但仍然是一种对禽类革兰氏阳性菌有效的抗微生物药物，可以应用青霉素治疗的一种革兰氏阴性菌是多杀性巴氏杆菌。最近的文献表明，此类病原菌仍对青霉素敏感，同时推荐在治疗巴氏杆菌病和禽霍乱时使用此药，国内通常采用青霉素和链霉素联合使用。在FDA，青霉素G（通常是普鲁卡因青霉素）还推荐用于治疗由梭菌引起的坏死性肠炎，给药的剂型包括饮水和混饲给药两种。

广谱β-内酰胺类药物，例如氨苄西林和阿莫西林，理论上对革兰氏阴性菌感染（如大肠杆菌引起的气囊炎）更有效。然而，有关此类药物在禽类临床上应用和有效性的数据有限。有限的文献表明，家禽体内阿莫西林和氨苄西林半衰期较短，这在控制肉鸡的休药期方面，是一个理想药理特征，但由于此类药物属于时间依赖性药物，半衰期短成了影响治疗效果的一个因素，临床上需要多次给药才可以达到较好的疗效。另外，一个影响此药应用的因素是阿莫西林在水溶液中的不稳定性，阿莫西林在水溶液中稳定最佳pH范围为7.8~8.8，然而，临床上为了防止饮水的细菌污染采用酸化处理，在酸性水溶液中会加速阿莫西林的水解，临床应用时需加以关注。虽然目前在美国、加拿大和欧盟没有禽用的产品使用或被批准，但阿莫西林和氨苄西林不断升高的耐药率促使欧洲已经开始研究这些抗微生物药物和β-内酰胺酶抑制剂联合用药在家禽体内的药代动力学特征。

青霉素类药物临床使用时还需关注以下事项。 ①大环内酯类（如红霉素、泰乐菌素、替米考星）、四环素类（如金霉素、多西环素）等速效抑菌剂对青霉素的杀菌活性有干扰作用，具有药理性配伍禁忌，不宜合用，但这一禁忌是针对同一病原而已，比如针对金色葡萄球菌感染不能配伍大环内酯类，针对大肠杆菌引起的气囊炎不能配伍金霉素或多西环素；②青霉素G钠在溶液中与某些酸性药物溶液(盐酸林可霉素、盐酸土霉素、盐酸四环素、B族维生素及维生素C)不宜混合，因可产生浑浊、絮状物或沉淀；③重金属离子(尤其是铜、锌、汞)、醇类、酸、碘、氧化剂、还原剂、羟基化合物及呈酸性的葡萄糖注射液或四环素注射液都可破坏青霉素的活性，体外禁忌配伍，也不宜接触；④青霉素钠或钾易溶于水，在水中β-内酰胺环易裂解为无活性的青霉酸和青霉噻唑酸，后者降低水溶液的pH值，进一步加强青霉素水解，水解率随温度升高而加速，因此注射液应在临用前新鲜配制。必需保存时，应置冰箱中，宜当天用完；⑤对细菌敏感的氨基糖苷类抗生素在亚抑菌浓度时可增强本品对粪链球菌的体外杀菌作用，但与氨基糖苷类抗生素混合后，比如青霉素和链霉素在同一水溶液中混合时，生成无活性的氨基酰胺化合物，可明显减弱两者的抗菌活性，故不能在同一容器内溶解混合给药。

5.2  头孢菌素类

头孢噻呋是唯一的一种禽用头孢菌素类抗菌药，属于第三代头孢菌素类药物。由于口服吸收差，头孢噻呋是唯一批准用于初生雏禽（美国）和幼禽（美国和加拿大）的皮下注射剂，用于治疗鸡的大肠杆菌、沙门氏菌感染等。一般来说，头孢噻呋与马立克病疫苗同时给初生雏禽使用，或是皮下注射或是孵化约18天标签外蛋内注射给药。我国批准用于1日龄雏鸡。最近，美国已经禁止头孢噻呋的标签外用于胚胎蛋内注射给药(FDA, 2012)。应该评估第三代头孢菌素的使用需求以及此类抗菌药物选择耐药的风险，包括携带blaCMY2基因的沙门氏菌多重耐药危害。该分离株也对头孢曲松具有耐药性，而头孢曲松在人医临床主要用于治疗沙门氏菌感染。

6  大环内酯类、截短侧耳素类及林可胺类药物的药理学特征

6.1  大环内酯类药物

禽用大环内酯类药物一般包括红霉素、泰乐菌素、泰万菌素和替米考星。以上药物并不是在所有国家都批准使用，目前通过饮水和饲料给药。我国批准使用的此类药物及剂型有：红霉素，可溶性粉/混饮；吉他霉素，可溶性粉/混饮，预混剂/混饲，片剂/内服；泰乐菌素，粉针/皮下注射，可溶性粉/混饮，预混剂/混饲；泰万菌素，可溶性粉/混饮，预混剂/混饲；替米考星，溶液剂/混饮，可溶性粉/混饮，预混剂/混饲。

红霉素是最常用于治疗禽类的金黄葡萄球菌引起的关节炎。吉他霉素对大多数革兰氏阳性菌的抗菌作用略差于红霉素，主要用于防治鸡支原体病及革兰氏阳性菌感染，混饲给药可用于促生长和提高饲料转化率，即将禁止此用法。

泰乐菌素是治疗产蛋鸡支原体感染最有效的抗菌药物，可以恢复产蛋量，减少经输卵管的细菌传播和缓解临床症状。由于此类药物只具有抑菌活性，因此，使用大环内酯类药物治疗不能彻底消除禽群的支原体感染，也不能将其作为长期措施。泰乐菌素也可有效治疗出现临床和亚临床症状的禽坏死性肠炎。

与同类其他药物相同，泰万菌素和替米考星可有效控制支原体感染，同时替米考星也用于治疗多杀巴氏杆菌和鼻气管鸟杆菌感染。

6.2  截短侧耳素类

截短侧耳素类是一种在美国以外的国家使用的半合成的动物专用抗菌药物，目前批准兽用的有泰妙菌素和沃尼妙林，为抑菌性抗生素，但高浓度对敏感菌也有杀菌作用。抗菌作用机理系与细菌核糖体50s亚基结合而抑制细菌蛋白质合成。对多种革兰氏阳性球菌包括大多数葡萄球菌和链球菌（D组链球菌除外）、多种支原体和某些螺旋体有良好抗菌活性，但对革兰氏阴性菌尤其是肠杆菌科细菌的抗菌活性很弱。我国在禽上批准使用的产品及剂型有：泰妙菌素，可溶性粉/混饮，预混剂/混饲。

泰妙菌素对支原体感染具有非常好的效果，临床上主要用于鸡支原体病，也可用于鸡葡萄球菌滑膜炎，另外，已经证明对禽类肠螺旋体病也有效。然而，重要的是，除拉沙洛西外，泰妙菌素与其他离子载体类抗球虫药（如莫能菌素、盐霉素、甲基盐霉素和马度霉素等）不能同时使用。当泰妙菌素与这些离子载体类药物同时使用时，可能会影响离子载体类药物的代谢和排泄，导致出现与离子载体药物中毒相同的症状，使鸡生长迟缓，运动失调、麻痹瘫痪，直至死亡。此外，泰妙菌素不能与林可霉素、红霉素、泰乐菌素、替米考星等药物同用，这些药物抗菌作用机理相同，都是通过结合细菌核糖体50s亚基抑制蛋白质的合成，同用时，由于竞争作用部位而导致减效。

6.3  林可胺类

林可胺类是从链霉菌发酵液中提取的一类抗生素。都是高脂溶性的碱性化合物，能够从肠道吸收，内服生物利用度差，约为30%～40%，混饲可降低其吸收速度和吸收量。在禽体内分布广泛，对细胞屏障穿透力强。林可霉素是唯一一种被批准使用的林可胺类抗微生物药。我国在禽上批准使用的产品及剂型有：林可霉素，可溶性粉/混饮；林可霉素/大观霉素，可溶性粉/混饮。

林可霉素虽然通过饲料或饮水口服给药后可以吸收，但林可霉素主要用于治疗禽类肠道感染，如产气荚膜梭菌导致的坏死性肠炎或肠螺旋体病。林可霉素与大观霉素联用，对鸡败血性支原体感染具有协同作用，同时具有扩大抗菌谱作用，能有效控制与支原体感染有关的临床症状和损伤。

（作者：黄显会，工作单位：华南农业大学兽医学院）